- カリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）での画期的な進展は、腫瘍学における最も困難な課題の一つであるがん幹細胞（CSCs）の克服に私たちを近づけています。これらの捉えどころのない細胞は、がんの転移、治療後の再発、治療抵抗性の原因となる首謀者です。「人工知能（AI）を駆使した新しいアプローチ」は、これらの細胞を単に阻止するだけでなく、AIが治療法を特定することで、がん幹細胞の再プログラム化を促し、最終的に自己破壊へと誘導します。
これは単なる発見ではなく、広範囲に及ぶ化学療法から、正確な細胞運命工学へと焦点を移すパラダイムシフトです。
「姿を変える」CSCsの課題
何十年もの間、CSCsは「がんの聖杯」とされてきました。「がん幹細胞は、腫瘍の内部でかくれんぼをするような、姿を変える細胞だ」と、筆頭著者であるプラディプタ・ゴッシュ医学博士は述べています。この分化不良（または「幹細胞性の亢進」）は、進行がんの特徴です。
細胞の成熟を誘導することでがん幹細胞を標的とする分化誘導療法は、血液がんでは成功を収めていますが、CSCの極端な不均一性のため、固形がん（癌腫）への応用はまだ実現していません。
CANDiT：分化誘導のためのAIロードマップ
これらの捉えどころのない細胞を出し抜くため、研究チームはCANDiT（Cancer Associated Nodes for Differentiation Targeting）と呼ばれる機械学習フレームワークを開発しました。CANDiTは、あらゆる腫瘍に適用できる「エンドツーエンドのヒューマンロードマップ」として機能します。
CANDiTの仕組み：
- 鍵となる遺伝子から開始： このシステムは、健康な細胞の成長には必要だが、悪性度の高いがんでは欠落している単一の鍵遺伝子から始まります。
- ネットワークをマッピング： その後、最初の遺伝子に関連する遺伝子ネットワークを特定するために、ヒトゲノム全体を迅速にスキャンし、大規模臨床試験に見られる遺伝的多様性を反映させます。
- 標的の特定： このネットワークマップは、がん細胞をより健康な状態に戻すために活用できる治療標的を示唆します。
最初の研究で、チームは大腸がんに焦点を当て、CDX2遺伝子の発現を回復させることを目指しました。CDX2の欠損は、「ステージ、ミスマッチ修復状態、または民族性とは独立して」全生存期間（OS）および無病生存期間（DFS）の悪化に関連しており、CDX2の回復は高い優先順位の治療目標となっていました。
予期せぬ結果：自己破壊
CANDiTは、4,600以上のユニークなヒト腫瘍をスキャンし、予想外の新しい治療標的、すなわち細胞がストレスに対応するのを助けるPRKAB1というタンパク質を特定しました。チームは、このタンパク質を活性化する既存の薬剤、PF-06409577（PF）を使用しました。この薬剤は、すでに第I相臨床試験で安全であると評価されています。
この薬剤で大腸がん幹細胞を治療した後、驚くべき現象が2つ発生しました。
- 細胞は、より正常な健康な細胞のように振る舞い始めました。
- 自然崩壊： 再プログラム化されたがん幹細胞は「代わりに自己破壊を選択した」のです。「まるで、がんとしてのアイデンティティなしには生きられなかったかのようだ」と、筆頭著者のサプタルシ・シンハ博士は述べています。
ギャップを埋める：オルガノイドと予測シグネチャ
臨床的関連性を確保するため、研究者らはUCSDのHUMANOID™センターにある患者由来オルガノイド（PDOs）—実際の腫瘍の構造、振る舞い、生物学を忠実に保持する、実験室で培養された微細なレプリカ—を活用しました。この「皿の中での臨床試験」のアプローチにより、治療法を臨床試験にもたらすプロセスが「年単位から月単位に短縮」されました。
さらに、チームは、患者がこの種の治療にどの程度反応するかを予測するために使用できる50遺伝子シグネチャ（測定可能な遺伝子活性化パターン）を特定しました。大規模な第III相臨床試験の多様性を反映した2,100人以上を対象とした高度なコンピューターシミュレーションにより、大腸がんでCDX2を回復させるためにこの薬剤を使用することで、再発と死亡のリスクを最大50％削減できることが示されました。
AI主導の分化誘導療法の未来像
この研究は、PF-06409577という薬剤がすでにヒトでの安全性が確認されていることから、CDX2を指標とした臨床試験の強力な根拠を提供します。
差し迫った次のステップと将来の方向性：
- 他のがん種への拡大： チームは、膵臓がん、食道がん、胃がん、胆道がんなど、複数の固形腫瘍タイプでCANDiTを展開するために協力しています。
- 化合物の最適化： 臨床試験への移行を目指し、より強力なバージョンの化合物が設計されています。
- メカニズムの解明： 科学者たちは、再プログラム化されたがん幹細胞がなぜ自発的に死滅したのかという疑問を深く掘り下げており、この謎を解き明かすことが、全く新しい治療法の武器庫を解き放つ可能性があります。
ゴッシュ博士が述べたように、このアプローチが臨床医学を変革する可能性は、甚大であるだけでなく、「不可避」です。CANDiTは、すべての固形腫瘍における合理的でスケーラブルな分化誘導療法への扉を開き、がん治療の根本的なルールを書き換えようとしています。
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