近年、ミシガン大学が主導した研究が、攻撃的かつ治療困難な小児脳腫瘍であるグループ3髄芽腫における新たな脆弱性を明らかにしました。この研究は『Cancer Cell』に発表され、代謝酵素であるジヒドロリポイルトランスアセチラーゼ（DLAT）が、新たに発見された細胞死の形態「カプロトーシス」において重要な役割を果たすことを示しています。この発見は、既存の薬剤であるエレスクロモルを用いて、これらの腫瘍を持つ患者の治療成績を向上させる可能性を示唆しています。

「銅は脳の発達にとって重要ですが、過剰または不足すると病気を引き起こすことが知られています」と、研究の主著者であるスリラム・ヴェネティ博士（病理学および小児科の教授、ロゲルがんセンターのメンバー）は述べています。「カプロトーシスは、銅依存性の新たな細胞死の形態です。そのメカニズムはまだ解明されていませんが、特定のがんがこの現象に敏感であるという証拠が増えています。」

髄芽腫は、WNT、SHH、グループ3、グループ4の4つのサブグループに分類されます。

具体的には

1. WNT（ウィント）サブグループ 特徴: WNTシグナル経路の活性化が関与し、CTNNB1遺伝子の変異が多く見られます。 発症年齢: 全年齢層に分布します。 予後: 非常に良好で、5年生存率は90%以上とされています。 性差: 性差は乏しいです。
2. SHH（ソニック・ヘッジホッグ）サブグループ 特徴: SHHシグナル経路の異常が関与し、PTCH1、SMO、SUFUなどの遺伝子変異が報告されています。 発症年齢: 乳児期と成人期に多く見られます。 予後: 年齢や遺伝子変異の種類によって異なります。 性差: 性差は乏しいです。
3. Group 3（グループ3） 特徴: MYC遺伝子の増幅が多く、Notchシグナル経路の関与も示唆されています。 発症年齢: 小児期に多く見られます。 予後: 予後は不良で、転移（播種）が多く見られます。 性差: 男性に多い傾向があります。
4. Group 4（グループ4） 特徴: CDK6やMYCNの増幅が報告されており、神経系の遺伝子発現が特徴です。 発症年齢: 小児期に多く見られます。 予後: 中間的で、Group 3よりは良好とされています。 性差: 男性に多い傾向があります。

これらの分子サブグループの分類は、診断や治療方針の決定、予後の予測において重要な役割を果たしています。WNTサブグループは予後が非常に良好であるため、治療の強度を調整する際の参考になる一方、Group 3は予後が不良であるため、より積極的な治療が検討されますが治療に対して抵抗性を示し、高い転移率を持っています。「これらの腫瘍の生物学を理解し、治療法を開発するためには、さらなる研究が必要です」と研究者たちは述べています。

新たな治療ターゲットを特定するために、研究チームは患者由来のサンプル、細胞株、動物モデルを用いたマルチオミクスアプローチを採用しました。データ分析の結果、DLATがグループ3髄芽腫の一部において上方制御されており、患者の生存率が低下していることが明らかになりました。

「MYC駆動型のグループ3髄芽腫は、治療法が存在しない悪性の小児脳腫瘍です」と研究者たちは述べています。「治療可能な代謝依存性を定義するために、予後不良のグループ3髄芽腫において、ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）のE2サブユニットであるDLATの上方制御を特定しました。」

DLATはMYCタンパク質によって誘導され、MYCは代謝酵素であるイソクエン酸脱水素酵素1（IDH1）によって調節されています。IDH1の抑制はMYCおよび下流のDLATの発現を減少させ、この調節経路が腫瘍の生存と成長のために代謝を変化させる中心的なメカニズムであることを示唆しています。

研究者たちは、DLATがエネルギー生産と酸化還元バランスに寄与するだけでなく、腫瘍細胞を高濃度の銅にさらすことでカプロトーシスに感受性を持たせることを示しました。研究チームは、細胞内の銅濃度を高める銅イオノフォアであるエレスクロモルが、この調節経路に影響を与え、グループ3髄芽腫の腫瘍の発生を遅らせる可能性があることを確認しました。高いDLAT発現を持つ腫瘍細胞に対して効果的に腫瘍細胞を死滅させ、エレスクロモルで治療されたマウスモデルでは腫瘍負荷が減少し、生存率が向上しました。

「脳に浸透する薬を見つけることは通常、大きな課題です」とヴェネティ博士は述べています。「エレスクロモルは血液脳関門を越えて脳に入ることができ、非常に少ない濃度でも効果を発揮します。」

エレスクロモルは以前、成人の固形腫瘍に対して試験されており、小児脳腫瘍への再利用の可能性が高まっています。「腫瘍は異質であり、エレスクロモルがc-MYCおよびDLATのレベルが高い脳腫瘍を持つ患者により適している可能性があります」とヴェネティ博士は述べています。「私たちは、臨床試験を早期に開始し、私たちの発見がこのタイプのがんと戦う手助けになることを期待しています。」

この研究は、MYCの増幅がグループ3髄芽腫の攻撃性と治療抵抗性に果たす役割を示した以前の研究に基づいています。新たな研究は、DLATと銅代謝に関連する代謝的脆弱性を明らかにし、特定の腫瘍がカプロトーシスに対してより感受性を持つ理由に関する新たなメカニズム的説明を提供しています。

ミシガン大学の研究チームの次のステップは、カプロトーシスの分子メカニズムをより詳細に理解し、DLATまたはMYCの発現が治療選択のバイオマーカーとして機能するかどうかを判断し、最終的には小児患者におけるエレスクロモルの臨床試験を開始することです。私たちは、この研究が新たな治療法の開発に向けた重要な一歩であると信じており、未来の小児脳腫瘍治療に希望をもたらすことを期待しています。新しい発見が、より多くの子どもたちに明るい未来をもたらすことを願っています。